Tyrosinkinase

Hvad er en tyrosinkinase?

Tyrosinkinase er en specifik gruppe enzymer, der funktionelt tildeles proteinkinaser fra et biokemisk synspunkt. Proteinkinaser overfører reversibelt (mulighed for omvendt reaktion) phosphatgrupper til OH-gruppen (hydroxylgruppen) i aminosyretyrosinen. Phosphatgruppen overføres til hydroxylgruppen i tyrosinet fra et andet protein.

Gennem denne beskrevne reversible phosphorylering kan tyrosinkinaser afgørende påvirke proteinernes aktivitet og derfor spille en vigtig rolle i signaltransduktionsveje. Især terapeutisk, fx i onkologi, anvendes funktionen af ​​tyrosinkinaser som et mål for lægemidler.

Opgaven og funktionen

Tyrosinkinaser skal først opdeles i membranbundne og ikke-membranbundne tyrosinkinaser for at forstå, hvordan de fungerer.
Membranbundne tyrosinkinaser kan have deres egen proteinkinaseaktivitet, idet kinasefunktionen aktiveres som en del af receptorkomplekset på cellemembranen.Ellers kan membranbundne tyrosinkinaser være funktionelt bundet til receptorkomplekset, men kan ikke lokaliseres direkte i det. Tyrosinkinasen og receptoren skaber en binding, via hvilken et bestemt signal videreføres til kinasen via receptoren.

I tilfælde af en ikke-membran-bundet tyrosinkinase er dette enten i cytoplasmaet eller i en cellekerne. Forskellige eksempler på tyrosinkinaser kan navngives afhængigt af det strukturelle design med en tilknyttet funktion. Eksempler på membranbundne tyrosinkinaser er insulinreceptoren, EGF-receptoren, NGF-receptoren eller PDGF-receptoren. Dette viser, at signalet kaskader ved hjælp af tyrosinkinaser er vitale processer i den menneskelige krop.
Insulinfrigivelsen fra bugspytkirtlen i forbindelse med måltider reguleres via insulinreceptoren. EGF-receptoren har specifikke bindingssteder for flere ligander, blandt hvilke EGF eller TNF-alfa er værd at nævne. Som en proteinligand får EGF (epidermal vækstfaktor) en enestående rolle som en vækstfaktor (celleproliferation og differentiering). TNF-alpha er på den anden side en af ​​de mest kraftfulde inflammatoriske markører i menneskekroppen og spiller en vigtig diagnostisk rolle i diagnosen af ​​betændelse.
PDGF er igen en vækstfaktor frigivet af trombocytter (blodplader), som inducerer lukning af såret og ifølge nuværende forskning også bidrager til udviklingen af ​​pulmonal hypertension.
Eksempler på ikke-membranbundne tyrosinkinaser er ABL1 og Janus kinaser.

I princippet forløber en signalkaskade med visse oplysninger altid på den samme stereotype måde i tilfælde af en tyrosinkinase. For det første skal en passende ligand binde til en receptor, som normalt er placeret på overfladen af ​​celler. Dette link etableres normalt via en kongruent proteinstruktur af ligand og receptor (lock and key-princip) eller via binding til visse kemiske grupper i receptoren (phosphat, sulfatgrupper osv.). Bindingen ændrer proteinstrukturen i receptoren. Især i tilfælde af tyrosinkinaser danner receptoren homodimerer (to identiske proteinunderenheder) eller heterodimerer (to forskellige proteinunderenheder). Denne såkaldte dimerisering kan føre til en aktivering af tyrosinkinaser, som, som allerede nævnt ovenfor, er placeret direkte i receptoren eller på den cytoplasmatiske side (rettet mod indersiden af ​​cellen) af receptoren.

Aktivering forbinder hydroxylgrupperne af tyrosinrester i receptoren med phosphatgrupper (phosphorylering). Denne phosphorylering skaber genkendelsessteder for intracellulært lokaliserede proteiner, der efterfølgende kan binde til dem. De gør dette via specifikke sekvenser (SH2-domæner). Efter binding til phosphatgrupperne udløses meget komplekse signalkaskader i cellekernen, hvilket igen fører til phosphorylering.

Det skal bemærkes, at aktiviteten af ​​proteiner kan påvirkes i begge retninger via phosphorylering af tyrosinkinaser. På den ene side kan disse aktiveres, men på den anden side kan de også deaktiveres. Det kan ses, at en ubalance i tyrosinkinaseaktiviteten kan føre til en overstimulering af vækstfaktorassocierede processer, som i sidste ende tillader kroppens celler at formere sig og dedifferentiere (tab af cellulært genetisk materiale). Dette er de klassiske processer for tumorudvikling.
Mangelfulde reguleringsmekanismer for tyrosinkinaser spiller også en afgørende rolle i udviklingen af ​​diabetes mellitus (insulinreceptor), arteriosklerose, pulmonal hypertension, visse former for leukæmi (især CML) eller ikke-småcellet lungecancer (NSCLC).

Find ud af alt om emnet her: Tumor sygdomme.

Hvad er tyrosinkinase-receptoren?

Tyrosinkinasereceptoren er en membranbaseret receptor, dvs. en receptor forankret i cellemembranen Strukturelt er dette en receptor med et transmembrankompleks. Dette betyder, at receptoren trækker gennem hele cellemembranen og også har en ekstra- og intracellulær side.
Den specifikke ligand binder til receptoren på den ekstracellulære side, alfa-underenheden, mens det katalytiske centrum af receptoren er placeret på den intracellulære side, β-underenheden. Det katalytiske center repræsenterer det aktive område af enzymet, hvor specifikke reaktioner finder sted.
Som allerede nævnt ovenfor er receptorens struktur normalt sammensat af to proteinunderenheder (dimerer).

I tilfælde af insulinreceptoren binder de to alfa-underenheder f.eks. Insulinliganden. Efter ligandbinding er phosphatgrupper (såkaldt phosphorylering) bundet til specifikke tyrosinrester (hydroxylgrupper). Dette genererede receptors tyrosinkinaseaktivitet. I det følgende kan yderligere substratproteiner (fx enzymer eller cytokiner) inde i cellen aktiveres eller inaktiveres via fornyet phosphorylering og derved påvirke celleproliferation og differentiering.

Hvad er en tyrosinkinasehæmmer?

Såkaldte tyrosinkinasehæmmere (også: tyrosinkinasehæmmere) er relativt nye lægemidler, der kan bruges til specifikt at behandle defekt tyrosinkinase-aktivitet. De er klassificeret som kemoterapeutiske midler og har deres oprindelse i slutningen af ​​1990'erne og begyndelsen af ​​2000'erne. De kan klassificeres i forskellige generationer og bruges til behandling af ondartede sygdomme.

Funktionelt kan specifikke processer forhindres af ubalancerede tyrosinkinaseaktiviteter. I princippet er fire forskellige handlingsmekanismer mulige her. Ud over at konkurrere med ATP er binding til receptorens phosphorylerende enhed, til substratet eller allosterisk uden for det aktive center også mulig. Effekten af ​​tyrosinkinaseinhibitorer udløses ved binding til EGF-receptoren og den efterfølgende inhibering af den enzymatiske aktivitet af tyrosinkinaser.

Med hensyn til sygehistorie opnåede opdagelsen af ​​den aktive ingrediens imatinib som en tyrosinkinasehæmmer en enestående position. Det bruges specifikt i kronisk myeloid leukæmi (CML), hvor det undertrykker tyrosinkinaseaktiviteten, der skabes patologisk af en kromosomfusion (Philadelphia-kromosom ved fusion af kromosomer 9 og 22).
Flere andre tyrosinkinasehæmmere er blevet udviklet i de senere år. Den nuværende 2. generation indeholder omkring ti tyrosinkinasehæmmere.

Læs mere om emnet her:

• Målrettet kemoterapi med tyrosinkinasehæmmere
• Kronisk myeloid leukæmi.

Til hvilke indikationer bruges de?

Tyrosinkinasehæmmere anvendes til forskellige ondartede sygdomme. Imatinib anvendes især i kronisk myeloid leukæmi. Andre mulige anvendelser er ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), brystkræft og tyktarmskræft.

På grund af tyrosinkinaseinhibitorernes meget selektive angrebsmekanisme tolereres de normalt bedre end konventionelle kemoterapeutiske midler. Ikke desto mindre kan bivirkninger også forventes her i detaljer.

Få mere at vide om: Lungekræft.